La Mettrie naît à Saint-Malo le 19 décembre 1709 de Julien Offray de La Mettrie, armateur et négociant, et de Marie Gaudron du Clos.

Il fait ses humanités au collège de Coutances. Destiné par son père à embrasser la carrière ecclésiastique, il suit les cours de logique de l’abbé Cordier, un ardent janséniste, au collège du Plessis, mais choisit l’année suivante d’arrêter la théologie pour devenir médecin. En 1728, il obtient le bonnet doctoral à la faculté de Rennes. En 1733, il se rend à Leyde, en Hollande, pour assister aux cours d’Herman Boerhaave et, en 1742, il retourne à Paris, où il obtient le poste de médecin du régiment des Gardes-Françaises. Se spécialisant dans les maladies vénériennes, il commence par publier des ouvrages sur des sujets médicaux. Pendant une attaque de fièvre, il remarque sur lui l’action de la circulation accélérée sur la pensée, ce qui le mène à la conclusion que les phénomènes psychiques doivent être représentés comme les effets de changements organiques dans le cerveau et le système nerveux.

Cette conclusion est exprimée dans son premier ouvrage philosophique L’Histoire naturelle de l’âme, publié en 1745. Il y défend des thèses matérialistes, provoquant un scandale qui lui fait perdre sa place de médecin des Gardes-Françaises. Le livre est condamné et brûlé publiquement par arrêt du Parlement en 1746. La Mettrie retourne à Leyde où il finit ses études, et y développe ses idées avec plus de vigueur et d’une façon plus complète, dans L’Homme Machine, 1747. À ce moment, l’animosité envers lui est telle qu’il est forcé de quitter Leyde. Il est alors accueilli par le roi de Prusse Frédéric II à Berlin, qui lui permet non seulement d’exercer en tant que médecin, mais lui obtient également un poste à l’Académie de Berlin. Il produit alors son œuvre majeure, Discours sur le bonheur, ce qui lui vaut d’être rejeté par les auteurs-clés des Lumières tels que Voltaire, Diderot ou d'Holbach, mais hautement estimé par le marquis de Sade.

En 1748, il devient membre de l'Académie royale des sciences et des lettres de Berlin.

Il meurt le 11 novembre 1751 à Potsdam, après avoir mangé un pâté avarié3.